Zu den frühesten schriftlich überlieferten Epidemien der Geschichte gehört die „Attische Seuche“, die Athen von 430 – 426 v. Chr. heimsuchte. Die einzige schriftliche Quelle ist der „Peloponnesische Krieg“ des Thukydides, der selbst daran erkrankte, die Seuche aber überlebte.

Die Krankheit brach zuerst im Hafengebiet von Piräus aus und wurde wahrscheinlich über die attische Flotte eingeschleppt. Die durch den Krieg bedingte Überbevölkerung Athens war ein entscheidender Faktor für die Ausbreitung der Seuche. Die Beschreibung des Thukydides ist allerdings nur oberflächlich medizinisch, eher ein literarisches Konstrukt. Der darin beschriebene Werteverfall wird hierbei der „Gefallenenrede“ des Perikles entgegengestellt, in der die Tugenden Athens im Mittelpunkt stehen. Die schnelle Abfolge der Rede und des Ausbruchs der „Attischen Seuche“ betont die Dynamik des Krieges, der von der Seuche begleitet wird, und den Schrecken der Krankheit, die in so kurzer Zeit den moralischen Kompass der Athener beeinflusst. Symbolisch für den Verfall der Größe Athens ist auch der Seuchentod des Perikles, der von der Bevölkerung für sie verantwortlich gemacht wurde.

Auch im antiken Rom waren Ausbrüche von Krankheiten keine Seltenheit. Besonders die Malaria war ein wiederkehrendes Phänomen des Sommers und löste regelmäßig eine Flucht der Elite aufs Land aus. Der Ausbruch der „Antoninischen Pest“, die 165 n. Chr. durch zurückkehrende Soldaten aus dem Partherkrieg eingeschleppt wurde, markiert jedoch einen Wendepunkt, da es sich um eine noch unbekannte Krankheit handelte, die mit Hautausschlag und Fieber einherging.

Die „Cyprianische Pest“ (250-270 n. Chr.), die sich im gesamten Mittelmeerraum ausbreitete, wurde durch den Historiker Cyprian als eine fiebrige Erkrankung beschrieben. Durch Grabungen ist belegt, dass während der Epidemie die Zahl der Brandbestattungen in Ägypten regional stark zunahm. Es handelte sich um eine Vorsichtsmaßnahme, um die Krankheit einzudämmen. Die Zahl der Toten war gravierend. In Rom starben während des Höhepunkts der Epidemie geschätzt 5000 Menschen pro Tag.

Auch die Kaiser Hostilianus (251) und Claudius Gothicus (270) verstarben an den Folgen der Krankheit. Es wird angenommen, dass die Epidemie entscheidenden Anteil am späteren Zerfall des Imperium Romanum hatte, da ihre wirtschaftlichen und gesellschaftlichen Auswirkungen weithin spürbar waren.

Die „Justinianische Pest“ (541-544) war mit hoher Wahrscheinlichkeit ein epidemischer Ausbruch der Beulenpest im Römischen Reich. Kaiser Justininian erkrankte selbst daran, überlebte aber. Die kurze Dauer täuscht darüber hinweg, dass sie bis zum Jahr 770 weiterhin in Wellen ausbrach. Zu den wichtigsten Quellen gehört der Bericht des Gregor von Tours, der die Auswirkungen der „Pest“ im Rhônetal schildert. Die Dimension der Auswirkungen auf das Oströmische Reich und die Zahl der Opfer sind umstritten. Während in der älteren wissenschaftlichen Literatur davon ausgegangen wurde, dass bis zu 50 Prozent der Bevölkerung starben, sind die Schätzungen heute wesentlich zurückhaltender. Ein Beleg hierfür ist das weitgehende Fehlen eines zahlenmäßigen Anstiegs der Bestattungsstätten oder des Vorhandenseins von Massengräbern, die in einem zeitlichen Zusammenhang mit der Pest stünden.

Der Glaube an Heilgötter war in der Antike weit verbreitet, da Epidemien dem Zorn der Götter zugeschrieben wurden. Zu den wichtigsten gehörten Asklepios (in Rom: Aesculapius), der Sohn des Gottes Apollon, und dessen Tochter, die Gesundheitsgöttin Hygieia (in Rom: Salus), die vor allem in Zeiten von Epidemien auch auf den Münzen dargestellt wurden.